Axit Alendronic: Công thức, Cấu trúc, Tính chất và Công dụng
Axit Alendronic là một hợp chất hữu cơ thuộc phân loại bisphosphonates, đặc biệt là các thế hệ thứ hai; Đây là những chất có chứa nguyên tử nitơ. Hợp chất này, cũng như phần còn lại của bisphosphonates, có cấu trúc tương tự cao với pyrophosphate vô cơ (PPi).
Pyrophosphate vô cơ là sản phẩm của nhiều phản ứng tổng hợp trong cơ thể. Nó được lưu trữ trong nhiều mô của cơ thể, và người ta đã phát hiện ra rằng sự kết hợp của nó vào xương điều chỉnh sự vôi hóa và khoáng hóa của nó. Axit Alendronic, chẳng hạn như PPi và bisphosphonates, có ái lực cao với các tinh thể hydroxyapatite trong xương.
Vì lý do này, nó được dự định là một loại thuốc để điều trị các bệnh, trong số đó, loãng xương. Trong thị trường dược phẩm thu được với tên thương mại Fosamax ở dạng ion (alendronate sodium trihydrate), một mình hoặc kết hợp với vitamin D.
Các dạng dược phẩm chiếm ưu thế là viên nén và viên nén. Nó được tổng hợp bằng cách đun nóng GABA (axit 4-amino butyric) với axit orthophosphative (H 3 PO 3 ) trong môi trường nitơ trơ. Sau đó phốt pho trichloride (PCl 3 ) được thêm vào.
Sau các bước tổng hợp nước, đổi màu dung dịch bằng than củi và pha loãng trong metanol, thu được axit alendronic rắn. Cuối cùng, axit được trung hòa bằng NaOH để thu được alendronate natri.
Công thức
Công thức phân tử cô đặc của axit alendronic là C 4 H 13 NO 7 P 2 . Tuy nhiên, thông tin duy nhất có thể được rút ra từ đây là trọng lượng phân tử của hợp chất và số lượng không bão hòa.
Theo nghĩa vụ, cấu trúc phân tử là cần thiết để phân biệt các tính chất vật lý và hóa học của nó từ nó.
Cấu trúc
Cấu trúc phân tử của alendronate được thể hiện trong hình trên. Các quả cầu đỏ tương ứng với các nguyên tử oxy, mù tạt cho các nguyên tử phốt pho, các quả cầu xám cho các nguyên tử carbon, các quả cầu trắng cho các nguyên tử hydro và quả cầu xanh cho nitơ.
Cấu trúc có thể được đồng hóa với một chữ T ngoằn ngoèo, mái nhà của nó là chìa khóa cho lý do tại sao hợp chất được coi là một bisphosphonate. PPi (O 3 P ─ O ─ PO 3 ) tương tự như mái phân tử của T (O 3 P ─ C (OH) ─ PO 3 ), với sự khác biệt duy nhất là nguyên tử trung tâm liên kết các nhóm phốt phát cho Bisphosphonates là một carbon bisphosphonic.
Đổi lại, carbon này được liên kết với một nhóm hydroxyl (-OH). Từ carbon này xuất hiện một chuỗi alkyl gồm ba đơn vị methylene (-CH2 ─ ), kết thúc bằng một nhóm amino ( ─ NH2).
Đó là nhóm amino, hoặc bất kỳ nhóm thế nào có nguyên tử nitơ, chịu trách nhiệm cho bisphosphonate này thuộc thế hệ thứ hai hoặc thế hệ thứ ba.
Trong alendronate, tất cả các hydrogens có tính axit (H +) đã được đưa vào môi trường. Mỗi nhóm phosphate giải phóng hai H + và vì có hai nhóm, nên có bốn H + hoàn toàn có thể giải phóng axit; đó là lý do tại sao nó có bốn hằng số axit (pka 1, pka 2, pka 3 và pka 4 ).
Động lực học phân tử
Chuỗi alkyl có thể xoay các liên kết đơn giản của nó, mang lại sự linh hoạt và năng động cho phân tử. Nhóm amino có thể làm tương tự ở mức độ thấp hơn. Tuy nhiên, các nhóm phốt phát chỉ có thể xoay liên kết P ─ C (giống như hai kim tự tháp quay).
Mặt khác, những "kim tự tháp quay" này là những người chấp nhận cầu hydro và khi chúng tương tác với một loài hoặc bề mặt phân tử khác cung cấp các hydrogens này, chúng làm chậm và khiến axit alendronic neo lại một cách kiên cường. Tương tác tĩnh điện (có nguồn gốc, ví dụ, bởi các ion Ca2 +) cũng có hiệu ứng này.
Trong khi đó, phần còn lại của T tiếp tục di chuyển. Nhóm amino, vẫn miễn phí, tương tác với môi trường xung quanh nó.
Thuộc tính
Axit Alendronic là một chất rắn màu trắng nóng chảy ở nhiệt độ 234 ° C và sau đó bị phân hủy ở 235 ° C.
Nó hòa tan rất kém trong nước (1mg / L) và có trọng lượng phân tử khoảng 149 g / mol. Độ hòa tan này tăng nếu nó ở dạng ion, alendronate.
Nó là một hợp chất có đặc tính ưa nước tuyệt vời, vì vậy nó không hòa tan trong dung môi hữu cơ.
Công dụng
Nó có ứng dụng trong ngành dược phẩm. Trên thị trường, nó thu được với tên Binosto (70 mg, viên sủi) và Fosamax (viên 10 mg và viên 70 mg dùng mỗi tuần một lần).
Là một loại thuốc không có nội tiết tố, nó giúp chống loãng xương ở phụ nữ mãn kinh. Ở nam giới, nó tác động đến bệnh Paget, hạ canxi máu, ung thư vú, ung thư tuyến tiền liệt và các bệnh khác liên quan đến xương. Điều này làm giảm nguy cơ gãy xương có thể, đặc biệt là hông, cổ tay và cột sống.
Tính chọn lọc cao của nó đối với xương cho phép giảm liều tiêu thụ. Bởi vì điều này, bệnh nhân hầu như không cần phải tiêu thụ một máy tính bảng hàng tuần.
Cơ chế hoạt động
Axit Alendronic được neo vào bề mặt của các tinh thể hydroxyapatite tạo nên xương. Nhóm ─ OH của carbon biphosphonic ủng hộ sự tương tác giữa axit và canxi. Điều này xảy ra tốt nhất trong các điều kiện tu sửa xương.
Vì xương không phải là cấu trúc trơ và tĩnh mà là động, việc neo này tạo ra hiệu ứng trên các tế bào của nguyên bào xương. Những tế bào này thực hiện tái hấp thu xương, trong khi các nguyên bào xương chịu trách nhiệm xây dựng nó.
Một khi axit được neo vào hydroxyapatite, phần trên của cấu trúc của nó - đặc biệt là nhóm -NH 2 - ức chế hoạt động của enzyme farnesyl pyrophosphate synthetase.
Enzyme này điều chỉnh con đường tổng hợp của axit mevalonic và do đó, ảnh hưởng trực tiếp đến quá trình sinh tổng hợp cholesterol, các sterol khác và lipit isoprenoid.
Khi quá trình sinh tổng hợp lipid bị thay đổi, quá trình prenyl hóa protein cũng bị ức chế, do đó nếu không sản xuất protein lipid cần thiết cho việc đổi mới chức năng hủy xương, cuối cùng chúng sẽ chết (apoptosis apoptosis).
Như một hệ quả của những điều trên, hoạt động hủy xương giảm và các nguyên bào xương có thể hoạt động trong việc xây dựng xương, củng cố nó và tăng mật độ của nó.
Dẫn xuất axit Alendronic
Để thu được một dẫn xuất, điều cần thiết là phải sửa đổi cấu trúc phân tử của hợp chất thông qua một loạt các phản ứng hóa học. Trong trường hợp axit alendronic, sự điều chỉnh duy nhất có thể là của nhóm -NH 2 và -OH (của carbon biphosphonic).
Sửa đổi gì? Tất cả mọi thứ phụ thuộc vào các điều kiện tổng hợp, sự sẵn có của thuốc thử, tỷ lệ, sản lượng và nhiều biến số khác.
Ví dụ, một trong những hydrogens có thể được thay thế bởi một nhóm R ─ C = O, tạo ra các tính chất cấu trúc, hóa học và vật lý mới trong các dẫn xuất.
Tuy nhiên, mục tiêu của các dẫn xuất như vậy không gì khác hơn là thu được một hợp chất có hoạt tính dược phẩm tốt hơn và ngoài ra, nó còn biểu hiện các di chứng nhỏ hoặc tác dụng phụ không mong muốn đối với những người sử dụng thuốc
